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骨架型製劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術製成片狀、小粒或其它形式的製劑。大多數骨架材料不溶於水.其中有的可以緩慢地吸水膨脹。骨架型製劑主要用於控制製劑的釋葯速率,一般起控釋、緩釋作用。

 

1 骨架緩釋片 -簡介

緩控釋製劑由於其特有的優越性,近年來成為國內外醫藥工業發展較為重要的方向。骨架片(MatrixTablets)是緩控釋製劑的重要組成,近年來,在新型骨架片的製備,最佳釋放外形設計及體外釋放行為的描述和評價等方面的研究都有很大進步。傳統的骨架片按製劑骨架材料的不同可分為不溶性骨架緩控釋片、親水凝膠骨架緩控釋片、蠟質骨架緩控釋片以及混合材料骨架緩控釋片4 種。其中,親水凝膠骨架緩控釋片可作為可溶性藥物和難溶性藥物的載體,是目前口服緩、控釋製劑的主要類型之一,約佔上市骨架片品種的60%~70%。與一般骨架片相比,新型骨架片主要是在製備工藝方面進行了改進,通過多層骨架緩控釋技術、幾何異型骨架技術等方式使藥物實現定速、定位、定時釋放的目的。現就下列幾個方面概述國內外的研究現狀和發展趨勢。

 

2 骨架緩釋片 -骨架片概述即其釋葯機制

骨架型製劑是根據藥物的溶出、擴散、離子交換等原理,對藥物原料加工處理和對骨架材料的選用、組合,經過劑型的工藝過程而成型。不同的骨架型製劑的工藝過程是不同的,多數的骨架型製劑可用常規的生產設備、工藝製備,也有用特殊的設備和工藝,例如微囊法、熔融法等。骨架型製劑常為口服劑型,也有植入劑、眼用膜劑等。
緩釋製劑釋葯主要是溶出原理,擴散原理及溶蝕與擴散,溶出結合作用。骨架片主要有三種類型:溶蝕性骨架片,不溶性骨架片和親水性凝膠骨架片,釋葯機制各不相同。由不可溶解但可溶蝕的蠟質材料製成的溶蝕性骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制藥物來釋放。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架,將藥物溶解然後從骨架的溝槽中擴散出來,故孔道擴散為限速步驟,釋放符合Higuchi方程。親水性凝膠骨架片中藥物的釋放與藥物性質有關"親水凝膠遇水后形成凝膠,水溶性藥物的釋放速度取決於藥物通過凝膠層的擴散速度,而水中溶解度小的藥物,釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定,不管哪種釋放機制,凝膠最後完全溶解,藥物全部釋放。

 

3 骨架緩釋片 -新型骨架片

多層骨架片(Multi- layered matrix tablet)
多層骨架片的設計
多層骨架片通常分為主葯層和屏障層兩部分。主葯層和屏障層兩部分,主葯層和屏障層相對位置可靈活搭配。如主葯層可在中間,上下層為屏障層,或上下層是含葯層,中間為屏障層等。屏障層可為親水性材料或疏水性材料或不同規格的一類輔料,具體可根據藥物性質及釋葯要求來選擇。多層骨架系統控制釋藥方式的手段有以下兩種:一是骨架材料的性質,控制基質的水合速度及膨脹或擴散速度。二是調整藥物與溶出介質的接觸面積。屏障層能降低活性藥物與溶出介質的接觸面積,通過調節屏障層的面積和用量來調節釋葯速度,另外,有研究發現,不同性質的基質與主葯混合,能表現出溶蝕、膨脹等不同釋葯機制,溶蝕層、膨脹層、裂解層在多層骨架體系中的相對位置不同,對整體釋葯速度的影響也不同。
 多層骨架片的釋藥方式
Krishnaiah等學者研製了以瓜爾膠為屏障層基質的美托洛爾三層片,研究表明瓜爾膠是水易溶性藥物的良好載體,瓜爾膠與主葯之間無相互作用。相比美托洛爾普通骨架片,以瓜爾膠為屏障層的三層片能調節控制藥物在不同的時間段釋放藥物。體內研究表明瓜爾膠三層片能使美托洛爾藥物延遲釋放,減緩普通骨架片初期的快速釋葯。國外學者對比了萘普生速釋/緩釋片與伊蘭公司美國上市產品萘普生緩釋片(Naprosyn SR)的體內釋放度,發現兩者具有生物等效性。速釋/緩釋多層片可以通過壓制雙載葯骨架(即速釋層和緩釋層基質中均含有藥物)來實現。藥物服用后,初期能迅速釋放出有效血葯濃度的藥物達到治療效果,隨後以恆速釋放維持血葯濃度。由於單一的零級藥物釋放不能滿足治療目的,國外學者又根據治療目的設計了多種藥物釋放模式如脈衝,結腸靶向,雙相釋葯(Biphasic linearRelease)等等,為疾病的治療提供了多樣化的給藥方案。
多層骨架片,這類製劑通常分為主葯層和屏障層兩部分,比較多見的為三層骨架片,此製劑上下兩層均為屏障層,中間為主葯層,邊緣裸露在外。屏障層可為親水性材料或疏水性材料,具體可根據藥物性質及釋葯要求來選擇。LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作為三層片的輔料,通過調整三者比例及加入NaHCO3製成上層片,加入藥物茶鹼製成主葯層,不加NaHCO3製成下層片。此骨架片放入介質5小時內自動維持含NaHCO3層向上,並始終懸浮於距杯底1/3處,隨後片劑開始溶蝕,但仍保持懸浮至完全溶解,整個過程呈零級釋放。除此種多層壓片骨架片外,為了解決速釋部分和控釋部分的釋放問題,Lee-B.T.等人研製的一種雙載葯骨架片,此類骨架片的片心和厚包衣層均載有藥物,片心載葯骨架為HPMC,衣層為藥物的EudrugitRS30D樹脂分散體,此衣層在電子掃描鏡下光滑平整,藥物釋放曲線呈雙相直線釋放(BiphasiclinearRelease),因衣層迅速,片心緩慢,表現為前4小時零級釋放和后零級釋放,共同控制藥物的釋放速度。


  異形骨架片(obform matrix tablet)
 立體幾何外形骨架片(geometric matrix tablet)
片劑傳統上為雙凸扁圓形,近年來這一傳統已被打破,湧現出了許多異形片,如長橢圓形、三角形、菱形、帶孔半球形、圓柱形、雙凹面形等多種形狀的片子。Karasulu等人以親水性基質HPMC E50製備了茶鹼的三角形、圓柱形和半球形骨架片。考察了相同條件下,不同幾何外形水凝膠片對藥物釋放速率的影響;建立了不同幾何外形水凝膠片的釋放計算公式,以便將釋放速率與片子幾何外形聯繫起來,使藥物的釋放行為在溶出前被估測。此項研究有利於研究人員根據所需的釋葯模式,套用相關計算公式設計出最佳的片子外形。

環形/具孔骨架片(donut- shaped tablet)
在釋葯過程中,片中孔洞的存在,能增加釋葯表面積。此種製劑的製備工藝是將親水性聚合物(如PEO,HPMC)或疏水性聚合物(如EC、POE)與主葯(易溶或難溶),其他輔料混合,選用特殊的環形沖模直接壓片即可[21,22]。Cheng 等以茶鹼及鹽酸地爾硫卓為模型藥物,比較了單孔、兩孔及三孔的骨架片的釋放度,結果表明隨著孔徑、孔數的增加,維持零級釋放的時間得以延長。藥物的溶解度對釋葯機制有一定影響:對水溶性藥物而言, 主要是通過擴散機制釋葯, 對水不溶性藥物而言, 主要是通過溶蝕機制釋葯, 故具孔骨架片維持難溶性藥物零級釋葯的時間較長。
具孔多層骨架片

Kim[24]將多層骨架和幾何骨架技術結合壓製成具孔的三層骨架片(triple layer,donut- shaped tablets,TLDSTs),此種製劑的製備工藝是先壓制三層骨架片,如圖3,頂層和底層是50mg 水不溶性材料乙基纖維素,中間層是腸溶性材料(HPMCAS LF), 模型藥物與1%硬脂酸鎂混合物,然後用特殊的環形沖模在三層骨架片中央壓出9mm 直徑的孔。利用屏障層中腸溶性材料HPMCAS在酸性pH 值時不溶於水,而在高pH 值時是水溶性的特點來控制藥物與溶出介質的接觸面積。這種設計能使不同溶解性的藥物(中性藥物,藥物的強鹼弱酸鹽或藥物的弱鹼強酸鹽)呈零級或接近零級釋放。

  微型骨架片(mini-matrixtablets)
將藥物與骨架材料直接壓成微片(直徑<3mm),裝人膠囊,或包以不同的衣層再壓片,即可獲得控釋釋放。且可根據疾病情況控制包衣的厚度,獲得藥物的脈衝釋放。微型骨架片增加了有效釋葯表面積,可增加難溶藥物的釋放。De.Brabander.C等人以布洛芬為模型藥物,用微晶蠟和澱粉衍生物製備了骨架微型片。藥物的釋放與微晶蠟的用量,熔點範圍,與澱粉的比例有關。當微晶蠟的溶點範圍為68~72e時可獲得最緩慢釋放。還有學者用黃明膠,刺梧桐樹膠,HPMC等分別製備了微型骨架片。體內釋放試驗表明藥物釋放緩慢,為零級釋放。
尤蘭德(Eurand)公司開發了(2mm×2mm)微型片(Eurand minitabs),由藥物與骨架材料直接壓制而成微型片可裝入膠囊,或包以不同的衣層再裝入膠囊,即可獲得藥物控釋。另外,這種微型骨架片增加了片子的有效釋葯表面積,可用於增加難溶性藥物的釋放。研究還發現,根據疾病治療需要,控制片子大小、重量,可獲得藥物不同的釋葯模式。Lopes等人用親水性輔料HPMC 和疏水性輔料EC 作為控釋基質,分別壓制了以布洛芬為模型藥物的微型片。在同一用量下,EC 的布洛芬微型片能產生更大的緩釋效果,不同黏度的HPMC 對藥物的控釋釋放沒有影響。
Li等人製備硝苯地平的速釋小片,緩釋小片以及不同時滯的脈衝小片和延緩釋放小片,每片含主葯2.5mg,各種小片通過不同組合灌裝於硬膠囊中,表現多次脈衝釋葯,定位釋葯,定速釋葯及速/緩釋藥行為。


 TIMERx專利技術骨架片
TIMERx 技術是Penwest 公司研發的專利技術,此技術適合於難溶性或水溶性藥物,低劑量或高劑量藥物,半衰期短或治療窗窄的藥物,對於改進藥物釋放有顯著的效果。TIMERx system 以雜多糖黃原膠(xanthan gum)和半乳甘露聚糖槐豆膠(locustbean gum)兩種天然多糖混合製成親水骨架基質材料,多糖親水骨架基質層在水性環境下起協同作用,形成一層緩慢溶蝕的緊密的凝膠層,凝膠層能控制水分進入基質的速度,從而控制活性藥物從製劑中釋放。在滿足緩釋TIMERx 技術基礎上,Penwest 又開發了The Geminex technology 雙層壓片技術滿足同一藥物的速釋/緩釋或兩種藥物控速釋放的需要,以及SyncroDoseTM 壓制包晶元滿足時辰藥理治療的需要。

 

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