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骨髓是人體的造血組織,位於身體的許多骨骼內。成年人的骨髓分兩種:紅骨髓和黃骨髓。紅骨髓能製造紅細胞、血小板和各種白細胞。血小板有止血作用,白細胞能殺滅與抑制各種病原體,包括細菌、病毒等;某些淋巴細胞能製造抗體。因此,骨髓不但是造血器官,它還是重要的免疫器官。

1 骨髓 -概述

骨髓骨髓
骨髓是存在於長骨(如肱骨、股骨)的骨髓腔和扁平骨(如髂骨)的稀鬆骨質間的網眼中,是一種海綿狀的組織,能產生血細胞的骨髓略呈紅色,稱為紅骨髓。人出生時,紅骨髓充滿全身骨髓腔,隨著年齡增大,脂肪細胞增多,相當部分紅骨髓被黃骨髓取代,最後幾乎只有扁平骨骨髓腔中有紅骨髓。此種變化可能是由於成人不需全部骨髓腔造血,部分骨髓腔造血已足夠補充所需血細胞。當機體嚴重缺血時,部分黃骨髓可被紅骨髓替代,骨髓的造血能力顯著提高。人體骨髓量與體重等因素相關,成年人骨髓量一般為3千克左右。造血幹細胞是能自我更新、有較強分化發育和再生能力、可以產生各種類型血細胞的一類細胞。造血幹細胞來源於紅骨髓,可以經血流遷移到外周血液循環中,不會因獻血和捐獻造血幹細胞而損壞造血功能。正常人的造血幹細胞通過靜脈輸注到患者體內,重建患者的造血功能和免疫功能,達到治療某些疾病的目的,此一過程既為造血幹細胞移植。

2 骨髓 -基本簡介

骨髓是人體的造血組織,位於身體的許多骨骼內。成年人的骨髓分兩種:紅骨髓和黃骨髓。紅骨髓能製造紅細胞、血小板和各種白細胞。血小板有止血作用,白細胞能殺滅與抑制各種病原體,包括細菌、病毒等;某些淋巴細胞能製造抗體。因此,骨髓不但是造血器官,它還是重要的免疫器官。黃骨髓主要是脂肪組織,當人體貧血時,它可以轉化為紅骨髓。有些藥物如氯黴素及呋喃類,在長期大量使用后,可影響骨髓造血功能,引起再生障礙性貧血.

充填在骨髓腔和骨松質的間隙內,分為紅骨髓和黃骨髓兩類,紅骨髓內涵不同發育階段的紅細胞和某些白細胞及脂肪組織。

3 骨髓 -作用

由血管、血竇、不同發育階段的血細胞、網狀結締組織組成。多能造血幹細胞(HSC)在骨髓中增殖。它可分化為髓樣幹細胞和淋巴幹細胞。
  ——淋巴幹細胞分化為T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞及部分樹突狀細胞。
  ——髓樣幹細胞分化出單核巨噬細胞、粒細胞、血小板、紅細胞等。

淋巴幹細胞在骨髓中形成,進入胸腺發育、分化為成熟的T細胞,再遷移至外周淋巴器官,在抗原刺激下分化為效應淋巴細胞(漿細胞),產生抗體。 

 (註:哺乳動物在胚胎髮育早期,造血幹細胞發生在卵黃囊、胚肝;從胚胎髮育後期至出生遷入骨髓。出生后個體的骨髓是淋巴幹細胞分化發育為功能性B細胞的唯一場所。鳥類的淋巴幹細胞在法氏囊中分化發育為成熟的B細胞。)

4 骨髓 -相關信息

骨髓

①藏於骨腔中的髓質。《素問·平人氣象論》:「臟真下於腎,腎藏骨髓之氣也。」
②指病在骨髓,喻疾病部位較深。《靈樞·寒熱病》:「絡脈治皮膚,……經脈治骨髓、五臟。」

什麼是骨髓

骨髓是存在於長骨(如肱骨、股骨)的骨髓腔和扁平骨(如髂骨、肋骨、胸骨、脊椎骨等)的松質骨間網眼中的一種海綿狀的組織,能產生血細胞的骨髓略呈紅色,稱為紅骨髓。成人的一些骨髓腔中的骨髓含有很多脂肪細胞,呈黃色,且不能產生血細胞,稱為黃骨髓。人出生時,全身骨髓腔內充滿紅骨髓,隨著年齡增長,骨髓中脂肪細胞增多,相當部分紅骨髓被黃骨髓取代,最後幾乎只有扁平骨松質骨中有紅骨髓。此種變化可能是由於成人不需全部骨髓腔造血,部分骨髓腔造血已足夠補充所需血細胞。當機體嚴重缺血時,部分黃骨髓可轉變為紅骨髓,重新恢復造血的能力。

骨髓有什麼作用

人體內的血液成分處於一種不斷的新陳代謝中,老的細胞被清除,生成新的細胞,骨髓的重要功能就是產生生成各種細胞的幹細胞,這些幹細胞通過分化再生成各種血細胞如紅細胞、白細胞、血小板、淋巴細胞等,簡單的說骨髓的作用就是造血功能。因此,骨髓對於維持機體的生命和免疫力非常重要。

骨髓移植
(英文:bone marrow transplantation,BMT )

器官移植的一種,將正常骨髓由靜脈輸入患者體內,以取代病變骨髓的治療方法。用以治療造血功能異常、免疫功能缺陷、血液系統惡性腫瘤及其他一些惡性腫瘤。用此療法均可提高療效,改善預后,得到長生存期乃至根治。

5 骨髓 -移植分類

移植分兩類
骨髓骨髓

一類為異基因骨髓移植(1970年代以來臨床應用,已取得很大的成功)。它需有與患者人類白細胞抗原 (HLA)相匹配的同胞兄弟、姐妹以及極少數的無親緣關係的供髓者所輸入的異體骨髓,或家庭成員間如父母和子女的骨髓移植;以及與患者HLA不很匹配的無關供者的骨髓。非同胞的兄弟姐妹雖HLA相匹配,但易發生輕重不等的移植物抗宿主病(GVHD),尤其在後一種情況更嚴重。另一類為同基因骨髓移植,即極少數的同卵雙胎孿生兄弟或姐妹間的骨髓移植。

還有一類為自體骨髓移植(ABMT)。此類骨髓移植開展較晚,80年代應用於臨床。用自身的骨髓,不需供髓者,此法簡便,易於推廣,可用於獨生子女,並且無GVHD的發生。用於白血病,淋巴瘤和多種實體瘤的治療。

人類白細胞抗原 (HLA)基因位點同時存在於兩條第6號染色體的短臂上,每條上又由緊密連鎖的複雜的基因位點組成。每個位點都由幾個或幾十個等位基因中的一個組成。在細胞膜上,目前所發現的抗原已有200種左右。在實驗室目前所能檢測到的HLA抗原只有HLA-A-B-C、-D/DR 這幾大類。實驗室所測得兩人之間這幾種抗原相符合,不等於兩人的全部抗原中沒有不相符之處。在同胞兄弟、姐妹中從父母各接受一條染色體上每種基因的一個,所以是單倍體基因遺傳。同胞兄弟姐妹間基因配合方式完全相同率僅佔25%,父母與子代間總有一個單一型染色體上HLA的A、B等位點的配合不同,故除同卵的孿生兄弟或姐妹外,家庭成員間及無關供者間HLA相匹配的機率是極少的。

HLA最初是作為人類的主要組織相容性複合物(MHC)被發現的,其基因編碼所表達的抗原,參予控制免疫識別及細胞亞群間相互作用,故HLA不相匹配對移植物與受者組織之間的相互排斥有影響。臨床上一方面可產生移植物不能植活,另一方面可產生輕重不等的急性與慢性移植物抗宿主病,表現為皮膚、肝臟和胃腸道病變,嚴重者可導致死亡。因此,HLA的組織配型對供髓者的選擇和骨髓移植的成功與否,是重要環節之一。

約60%的成人急性白血病患者,經過異基因或同基因骨髓移植可達3年以上長生存期,部分已達5~6年以上。在慢性粒細胞白血病慢性期,約80%的病人可存活3年以上,部分已存活5~6年以上,可謂根治。有人比較了只用常規聯合化學治療,不做骨髓移植的急性白血病,僅有10~15%的人存活到3年,平均生存期僅一年左右。慢性粒細胞白血病的生存期平均3~4年,病程雖緩慢,但用目前化療方法無根治的可能。因此,骨髓移植所取得的療效較常規化療為佳。對淋巴瘤及其他實體瘤應用自體骨髓移植亦可達到根治的目的。

原理

選擇合適的病人,適當的時機。以白血病為例:成人急性白血病在第一次完全緩解期(此時體內仍有≤白血病細胞)、慢粒在慢性期,用超大劑量的化療加放療進行預處理,使病人體內的白血病細胞進一步殺滅。同時使病人機體的免疫機制及骨髓功能極度抑制,使後者難以自身恢復,然後將供者(適用於急性與慢粒白血病)或事先取出的自體的骨髓(僅適用於急性白血病完全緩解期)由靜脈輸注給病人,得以解救,並注意其間可能出現的出血感染等合併症,採取有效的相應措施,等待正常的造血功能在數周內重建,以達到根治。

6 骨髓 -醫學展望

異基因與自體骨髓移植各有優缺點,ABMT的最大缺點為複發率高,因此,必須清除急性白血病及晚期實體瘤病人骨髓中所殘存的白血病或腫瘤細胞。目前所研究的清除手段有:利用單克隆抗體加補體,單克隆抗體加植物凝集素、單克隆抗體和磁性微顆粒法,以及骨髓長期培養法,採用特殊培養體系,選擇性地僅供正常造血細胞生長,以上諸法均可以達到殺滅殘留的白血病或腫瘤細胞,或干擾其生長,以達到凈化的目的。

Allo-BMT時,為消除或減輕GVHD發生,首先受者與供者的HLA配型要精確、可靠除常規HLA-A、-B、-C、-DR配型外,還應進一步做雙方的混合淋巴細胞培養,以了解其HLA-D與其他目前尚無法單獨檢測出的其他人類白細胞抗原之間的相互一致程度,並進一步估計出可能出現的移植骨髓被排斥而不能植活或發生移植物抗宿主病的程度。環孢黴素A是強有力的預防T細胞對抗原刺激的反應藥物。同時還可以用單克隆抗體清除供髓中的 T淋巴細胞,以減輕或避免由其所導致的GVHD的發生,減少死亡。

7 骨髓 -醫學意義

骨髓骨髓
骨髓移植主要用於治療那些疾病

骨髓移植是一種相當先進的治療方法,主要用來治療急慢性白血病、嚴重型再生不良性貧血、地中海性貧血、淋巴瘤、多發性骨髓瘤以及現在更進一步嘗試治療轉移性乳腺癌和卵巢癌。
骨髓的來源

骨髓移植有自體骨髓移植和異體骨髓移植之分,顧名思義,自體骨髓移植的骨髓來自患者本人,異體骨髓移植的骨髓來自捐獻著。

異基因骨髓移植的療效

一、急性血白血病

骨髓移植較普通化療的優越性在急性白血病得以充分體現,這種療法可使急性白血病患者的無病生存率顯著提高。據Fred Hutchinson癌症研究中心與IBMTR的大宗病例分析,AML在第一次緩解接受ALLo-BMT后,3年無病生存率可達50%左右;而同期化療病人的3年無病生存率僅18-27%。BMT療效受多種因素影響,主要有:

1.BMT時機選擇:第一次緩解BMT療效優於第二次緩解期。Brotint等(1988)比較AL患者第一次緩解期及第二次緩期BMT結果,發現第一次緩解期BMT後患者5年複發率為21%±11%,5年無病存活率46%±9%;第二次緩解期BMT後患者5年複發率及存活率則分別是56%及22%。IBMTR及西雅圖的資料亦有類似結果。因此,急性白血病患者宜在第一次完全緩解期進BMT。

2.疾病本身的性質:BMT療效與分型的關係不甚明確,似乎是AML療效優於ALL,對於ALL患者,下列指標可以認為是高危因素:(1)年齡小於2歲或大於15歲,初診時周圍血白細胞>50×109/L;(2)有中樞神經系統白血病;(3)T細胞型或有特殊細胞遺傳學改變的ALL;(4)對AML患者,初診時白細胞計數>75×109/L,或為M4,M5患者,預后差。

3.患者的年齡及一般情況:年齡越大,臟器功能越差,BMT后發生各種合併症尤其是GVHD的可能性亦越大,因此,對於45歲以上的患者進行異基因骨髓移植謹慎,50歲以上一般不再進行異基因骨髓移植。

二、慢性粒細胞白血病

異基因骨髓移植(BMT)是目前可以根治慢性粒細胞白血病的唯一手段,處於慢性期的CML患者接受異基因骨髓移植后,5年無病存活率可達60-90%。即使同處慢性期,確診后17個月內進行BMT效果優於17個月後行BMT。患者年齡越輕,療效越佳,移植前服用羥基脲者療效優於服用白消安者。國內統計結果為:慢性期的CML患者接受HLA配型相同的同胞異基因骨髓移植,長期無病生存率為80%,進入加速期或急變期的CML患者,異基因療效不如慢性期患者。

三、惡性淋巴瘤:首先考慮進行自體骨髓移植。

四、多發性骨髓瘤:以往認為MM患者不適宜進行BMT,隨著支持治療的進步及青年患者的出現,BMT治療MM成功的病例已漸增加,據IBMTR和歐洲骨髓移植處和Ferd Hutchsin癌症研究中心資料,全世界共約150例MM患者接受骨髓移植,第一次緩解期接受BMT者3年無病存活率達69%。

五、骨髓增生異常綜合征(MDS) BMT治療MDS使患者3年無病生存率可接近50%,相當一部分可獲根治,尤其是年輕患者早期接受BMT可獲更佳療效。

六、重型再障(SAA) 是非腫瘤性疾病中接受BMT最多的疾病.若患者未輸過血性行BMT,則長期存活 率可達80%.

七、其他:遺傳性免疫缺陷病,珠蛋白生成障礙性貧血等。
自體骨髓移植(ABMT)的臨床療效

一、白血病

一) 急性白血病

骨髓骨髓
異基因移植對急性白血病雖有很好的療效,但多數患者缺乏適合的供髓者及高昂的移植費用,受到較大限制。自體骨髓移植作為異基因移植的一種替代治療,在近10年內得到迅速的發展。目前雖已積累了不少臨床資料,但由於各家的報告的療效相差較遠,至今對自體骨髓移植在急性白血病治療中的地位尚有爭議,以急性淋巴細胞白血病為例,在初次完全緩解期進行自體骨髓移植的長期無白血病存活率(LFS)從不足30%到70%以上不等。有的資料說明自體骨髓移植並不改善急性淋巴細胞白血病患者的LFS ,但也有資料證明自體骨髓移植對初次完全緩解的急性淋巴細胞白血病的療效與異基因骨髓移植接近,遠優於單純化療。類似情況也存在於急性粒細胞白血病。Lowebery等報告32例急性髓細胞白血病在初次緩解期進行非凈化的自體骨髓移植,3年無複發生存率僅35%,而義大利學者對55例急性粒細胞白血病在初次緩解期也進行非凈化的自體骨髓移植,8年生存率高49%,與同期進行的104例異基因骨髓移植生存率(52%)無顯著差別。最近Memet等報告了他們對急性白血病用化療或自體骨髓移植治療的前瞻性比較研究的結果:急性粒細胞白血病組自體骨髓移植和化療3年以上的LFS分別為55%和34%,急性淋巴細胞白血病組分別為48%和22%。這說明移植的療效優於單

用化療組。Cahn等統計了111例50歲以上的急性粒細胞白血病患者在初次完全緩解期間接受自體骨髓移植的療效,其4年LFS在34%±5%;雖不如50歲以下的同類患者,但優於化療,故主張50歲以上患者取得完全緩解后也應考慮自體骨髓移植。文獻中有關自體骨髓移植治療急性白血病的療效之所以有如此大的差別,主要由於各家所治療的患者之病情、移植前化療情況、所用預處理方案、支持治療條件等的不同,加之各家所治病例缺乏代表性。歐洲自體骨髓移植登記處1992年統計的療效(見下表)因例數多,來自各個移植單位可以代表自體骨髓移植的客觀療效。該療效比1993年國際骨髓移植登記處的異基因骨髓移植治療初次緩解期急性白血病的5年LFS(急性粒細胞白血病組52%±4%,急性淋巴細胞白血病組50%±5%)稍低,但第二次緩解期患者兩種治療的LFS相同。

自體骨髓移植治療急性白血病療效(1992年)

白血病類型 診斷時分類  移植時病情    例數      8年LFS

AML         標危         CR1         692       41%±3%
                高危         CR1         264       44%±3%
                                CR2         305       33%±3%
ALL          標危         CR1         280       42%±3%
                 高危        CR1         174       40%±4%
                                CR2         357       31%±3%

8 骨髓 -醫學現狀

目前,多數學者主張,預后良好的急性淋巴細胞白血病不必在初次完全緩解期做自體骨髓移植,但高危的急性淋巴細胞白血病還是在取得完全緩解后不待複發就進行自體移植為好。急性淋巴細胞白血病一旦複發,取得第二次緩解后單用化療的長存活率很低,而自體移植骨髓移植可使1/3的患者獲得長生存。有一組報告,兒童急性淋巴細胞白血病第一次緩解長於4年者自體骨髓移植后3年LFS達81%,而短於2年者只有10%左右。有高複發危險的患者在移植后給以維持治療可能有益於減少複發。至於急性粒細胞白血病在何時進行自體骨髓移植的問題,多數認為除少數化療治療效果較好的亞型如M3外,均應在第一次完全緩解期進行自體骨髓移植。美國西雅圖移植中心在急性粒細胞白血病的第一次緩解期采髓凍存,一旦患者有複發跡象,立即用含白消安的方案進行預處理,然後回輸先前凍存的骨髓,無複發存活率(RFS)可達40%左右。獲得第二次完全緩解的急性粒細胞白血病患者應不失時機地進行自體骨髓移植。

自體骨髓移植治癒急性白血病的前景如何?為回答這一問題,歐洲骨髓移植協作組專門統計了1979-1999年間移植后2年未複發的自體骨髓移植患者的LFS和複發率,結果見下表。這些資料說明,移植后2年之內不複發者,雖以後仍有少數患者複發,但大多數患者可能已被治癒。

                          自體骨髓移植后2年未複發的前景
白血病類型   移植時病情        LFS(%)  複發率(%)     最晚複發時(年)
AML               CR 1          77          14           6
                      CR 2-3        84          12           5.1
ALL               CR1           84          15           5.3                  
                     CR2-3         79          19           4.9

                   上表為歐洲骨髓移植協作組統計資料

(二)慢性粒細胞白血病

自體骨髓移植對慢性粒細胞白血的療效差,異基因骨髓移植是最佳選擇。

自體骨髓移植對惡性淋巴瘤有良好的治療作用,故它已成為惡性淋巴瘤不可缺少的一種治療方法,據統計,歐洲26國在1992年內共做自體骨髓移植3399例,其中惡性淋巴瘤1394例,為各病之首。同期用異基因骨髓移植治療的淋巴瘤只有123例。北美於1992-1993年間所做的5492例自體骨髓移植中惡性淋巴瘤(霍奇金652例,非霍奇金淋巴瘤1417例)也多於白血病等其他病種。

(一)霍奇金氏淋巴瘤(HD)

骨髓骨髓
多數霍奇金病經一線常規治療可獲完全緩解以至治癒,但仍有20-50%的患者或不能取得完全緩解,或緩解后又複發。此類患者如不進行有效的救治預后極差。複發後用原一線治療方案(如MOPP)救治其生存率一般不超過10-20%,第一次完全緩解1年以上者稍好。用放療或非交叉耐藥方案救治的療效也有限,5年無病存活率(DFS)<10%。用一般救治方法對多次複發及耐葯者療效更差。用大劑量化療加自體骨髓移植可顯著改善長存活率。Chopra等用EAMB預處理自體骨髓移植治療預后不良的HD 155例(其中原發耐葯46例,部分緩解7例,在1年內複發的52例,第二次複發37例,第三次複發者13例),結果移植相關死亡率10%,5年無進展存活(PFS)50%。Peece等對58例初次複發的HD先用普通化療兩個療程,然後用CBV±順鉑預處理,自體骨髓移植后中數隨訪2.3年,PFS為64%。複發時有全身癥狀、結外病或完全緩解期少於1年,此三項為預后不良因素:三項全無、有一項、兩項和三項者的3年PFS分別為100%,81%,40%和0%。此外,瘤塊>10cm,已經經過三線以上治療者預后也差。為了進一步證明自體骨髓移植優於普通救治方案,英國的學者們對40例複發難治的HD進行了分組研究;20例用普通劑量EAMB救治,另20例

用大劑量BEAM加自體骨髓移植。結果3年無病存活率移植組為53%,非移植組僅10%,兩組差異顯著。

目前雖對初次複發的HD是否應立即用自體骨髓移植治療仍有爭論,但Armitage等於1994年著文提出,由於自體骨髓移植治療複發的HD的療效優於普通化療,且自體骨髓移植的相關死亡率已降至10%以下,故HD一旦複發,不論其第一次完全緩解期長短均應採用大劑化療加自體骨髓移植救治。

(二)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)對一線治療反應不良或複發的中、高惡度NHL患者用普通治療方案有效率雖可達20-60%,但持久緩解者少見。Gale等指出:文獻中此類患者千餘例,其2年存活率10cm、乳酸脫氫酶高於正常、第二次以上緩解、耐葯等,而組織類型無顯著意義。

低惡度NHL多數病程長達7-10年,故少用自體骨髓移植治療。但如果完全緩解或部分緩解期短於1年,其中位生存期只注2.4年,向中、高惡度轉化者其預后更差。已有學者開始探索用自體骨髓治療預后不良的低惡度NHL,但病例較少,目前尚難評價其療效。

三、多發性骨髓瘤

用一般的化療治療多發性骨髓瘤的有效率50%左右,但完全緩解率不足10%,中位生存期3年左右。異基因骨髓移植雖能治癒該病,但因該病發病時年齡已高,能進行異基因骨髓移植注患者很少。McElwain等在20世紀80年代發現大劑量美法倫能改善多發性骨髓瘤的療效,可是由於骨髓抑制期長,治療相關死亡率較高。之後他們採用了自體骨髓移植,即先給患者用VAMP((長春新鹼、多柔比星、甲潑尼龍)治療數個療程,以減少骨髓瘤細胞。50例中有28例經上述治療后,骨髓中瘤細胞減至30%以下(24例10cm、轉移淋巴結>10個、炎性乳腺癌、雌激素受體陰性等)的乳癌,應在常規減瘤治療後進行大劑量化療加自體造血幹細胞(外周血或骨髓)移植以提高根治率。

成神經細胞瘤多見於兒童。歐洲協作組在過去15年共做自體骨髓移植700餘例。550例1歲以上的IV期成神經細胞瘤,患者在第一次完全緩解期,做自體骨髓移植治療后,2年和5年存活率分別達到52%和29%,優於一般治療(<10%)。

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