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ABO溶血病(hemolyticdiseaseofnewborn)屬於同族免疫性溶血性貧血(iso-immunehemolyticanemia)的一種,是指由血型抗體所致的免疫性溶血性貧血。它是由母嬰血型不合所致,是新生兒高膽紅素血症中最常見的病因之一,且發病早,進展迅速嚴重者可致核黃疸,故是一種很值得重視的疾病。由血型抗原所致的新生兒高膽紅素血症往往多見於幾種抗原性強的血型,如ABO系統及Rh系統等,由ABO血型抗體所致者為ABO溶血病,由Rh血型抗體所致者為Rh溶血病。

1 ABO溶血病 -流行病學

ABO血型不合的妊娠佔20%~25%,,而發生ABO溶血病者僅占其中的10%左右,即2%~2.5%的妊娠會因此而發病。RhD血型不合者發病率為5%。第一胎髮病率佔40%~50%。

2 ABO溶血病 -病因

ABO溶血病是母嬰血型不合溶血病中最常見的一種,主要發生在母親O型,胎兒A型或B型,其他血型極少見。本病是由於胎兒接受了母體的(通過胎盤)同族免疫抗體而發病,其發病條件是母體曾接受異種抗原刺激產生相應的免疫抗體,母體所產生的抗體通過胎盤進入胎兒,胎兒對此抗體具有免疫敏感性而得病。

3 ABO溶血病 -發病機制

ABO溶血病ABO溶血病
發病者的母親多數為O型,具有免疫性抗A及抗B抗體;嬰兒多數是A型,特別多見於A1其次為A2,及B型。多見於O型母親。由於母親其抗A、抗B抗體除了屬於IgM的天然抗體外同時還有IgG的免疫性抗體,A(B)型血清中則主要是抗B(A)IgM極少有抗B(A)IgG,而IgM抗體是不能通過胎盤的。免疫性抗A或抗B抗體(IgG)則可通過胎盤,抗體進入胎兒體內后,附著於胎兒相應紅細胞膜上與其抗原發生免疫反應而溶血。ABO溶血病可以第一胎髮病這是因為母親產生免疫性IgG抗體,除了可以由紅細胞抗原刺激外還可以由多種非特異性刺激產生,因為具有ABO的血型物質可存在於多種組織細胞及體液中,如血清、唾液、胃液、卵巢囊腫液、精液、羊水、汗、尿淚、膽汁、乳汁中;以及由於腸道寄生蟲感染,注射傷寒菌苗破傷風或白喉類毒素等非特異性刺激而引起免疫性抗體由於有如此眾多的刺激均可使孕婦產生抗體,故孕婦在懷孕前就已具備了這些抗體,因此第一胎就可發病。

具有免疫抗體的母親雖其胎兒與其ABO血型不合,但不一定發病。這是由於來自母體的抗體,被胎兒血漿和組織中存在的血型物質結合,阻止抗體對紅細胞的作用。同時還由於胎兒紅細胞表面的抗原密度較小,因此結合的抗體量少,不引起癥狀。

具有免疫性抗體的婦女在分娩過一次ABO溶血病的嬰兒后,以後懷孕的情況,據Mothan分析大量資料發現,約1/3的新生兒比第一胎的病情為重,1/3的新生兒與第一胎相似另1/3則比第一胎為輕。

4 ABO溶血病 -臨床表現

ABO溶血病手術
ABO溶血病的癥狀輕重差別很大,輕症僅出現輕度黃疸易被視為生理性黃疸而漏診有些僅表現為晚期貧血,重症則可發生死胎重度黃疸或重度貧血肝大及核黃疸在重型病例可出現,但脾大少見。

與Rh溶血病比較,癥狀較輕,臨床表現以黃疸為主,黃疸出現較早(24~36h)並較快加深。血清膽紅素可達255µmol/L(15mg/dl)以上少數超過340µmol/L(20mg/dl)如不及時處理亦可併發膽紅素腦病。貧血、肝脾腫大程度均較輕鵻。發生胎兒水腫者更為少見。

1.黃疸是ABO溶血病的主要癥狀,大多數出現在生后2~3天,生后第1天內出現黃疸者佔1/4左右。同樣,產生重度黃疸[指血清總膽紅素在342µmol/L(20mg/dl)以上]者亦為1/4左右。

2.貧血ABO溶血病患者都有不同程度的貧血但一般程度較輕,重度貧血(指血紅蛋白在100g/L以下)僅佔5%左右。
ABO溶血病的某些輕型病例可能早期癥狀不重,但到生后2~6周發生晚期貧血或到生后8~12周「生理性貧血」時期貧血表現得特別嚴重,這是因為抗體持續存在發生慢性溶血所致。血型抗體可使紅細胞壽命縮短。據報道,這類小兒紅細胞的壽命僅35天左右每天血紅蛋白下降值約為同期正常小兒的4倍,紅細胞破壞增加,而這時骨髓造血功能生理性低下不能有效地代償,終致發生新生兒晚期貧血(neonatallateanemia)。

併發症:併發胎兒水腫較為少見,可發生貧血高膽紅素血症並常因此併發膽紅素腦病,心力衰竭膽汁淤積綜合征。膽紅素腦病存活小兒,可遺留高頻神經性耳聾,手足徐動和腦癱等。

5 ABO溶血病 -診斷

ABO溶血病病情反應
根據臨床表現和實驗室檢查母嬰ABO血型不合外加一項紅細胞致敏的指標(改良直接Coombs試驗或抗體釋放試驗)陽性,即可確診。

1.產前診斷

(1)父母親血型測定:凡既往有不明原因的流產、早產、死胎、死產史或新生兒重症黃疸史的產婦,應警惕有無母嬰血型不合。測定母親和父親的血型父母血型不合者,應測定母親的血型抗體。

(2)母親血型抗體測定:懷疑胎兒可能發生溶血病的孕婦應進行抗血型抗體測定第一次測定一般在妊娠第4個月進行這可作為抗體的基礎水平。以後每月測定1次,妊娠7~8個月每半個月測定1次第8個月後每周測定1次。若抗體效價上升起伏不定或由高轉低者均提示小兒可能受累當抗體滴度達1∶32時宜作羊水檢查由於自然界中存在類似AB抗原的物質母親體內可存在天然的抗A或抗B抗體,通常將ABO溶血病的抗體效價1∶64作為可疑病例。母親的抗體效價維持不變提示病情穩定。

(3)羊水檢查:正常的羊水無色透明重症溶血病羊水呈黃綠色,胎兒溶血程度愈重羊水膽紅素含量就愈高,故羊水膽紅素含量可用來估計病情和決定終止妊娠。羊水在波長450nm處的光密度與羊水中膽紅素含量呈一定相關比例,可用分光光度計測定羊水在波長450nm處的光密度代表羊水中膽紅素的高低。由於羊水中膽紅素的含量隨孕周增加而降低,故在不同孕周所測得的光密度的升高數,有不同意義。

(4)影像學檢查:全身水腫胎兒X線片可見軟組織增寬的透明帶,四肢彎曲度較差,B超檢查顯示胎兒肝脾大胸腹腔積液。

2.生后診斷

(1)臨床表現:觀察新生兒有無貧血水腫黃疸和肝脾大等溶血癥狀,若有應考慮新生兒溶血病。

(2)實驗室檢查:對於出生時有水腫、貧血、出生后24h內出現黃疸及母親為Rh陰性的新生兒應考慮新生兒溶血病,需做血常規、母嬰血型血清膽紅素和Coombs試驗。

6 ABO溶血病 -鑒別診斷

ABO溶血病ABO溶血病
1.全身水腫引起新生兒全身水腫的原因除溶血病外還有純合子珠蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血)、嚴重的先天性心臟病大的動靜脈畸形、先天性腎病、先天性肝炎、子宮內感染母親患糖尿病等可通過臨床表現和血清學檢查與這些疾病鑒別。

2.生理性黃疸ABO溶血病輕症僅出現輕度黃疸易被視為生理性黃疸而需鑒別。生理性黃疸較本症出現晚、程度輕、不伴有貧血和肝脾大無全身癥狀,外周血有核紅細胞和紅細胞不升高。

3.感染敗血症可引起貧血、黃疸肝脾大,易與溶血病混淆但敗血症有中毒癥狀、體溫變化血清中結合膽紅素亦增高而無血型抗體等可進行鑒別。宮內其他感染,如巨細胞病毒、風疹病毒單純皰疹病毒等也可引起貧血黃疸肝脾大但多伴有視網膜脈絡膜炎顱內鈣化血清相應IgM抗體陽性,Coombs試驗陰性。

4.貧血失血性貧血不伴有黃疸,血型抗體陰性,且常可找到失血的原因,易鑒別。主要應與其他原因引起的溶血性疾病相鑒別,包括葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、丙酮酸激酶缺乏己糖激酶缺乏、球形紅細胞增多症橢圓形紅細胞增多症等,主要鑒別點為這些疾病Coombs試驗陰性並出現異形紅細胞。

5.Rh溶血病Rh溶血病與ABO溶血病鑒別。

7 ABO溶血病 -檢查

ABO溶血病檢查
實驗室檢查:

1.檢查母子ABO和Rh血型。

2.血液學檢查紅細胞及血紅蛋白,多數在正常範圍,血紅蛋白在100g/L以下者僅佔5%左右,網織紅細胞常增多,重型病例有核紅細胞可達10%以上。紅細胞形態特點是出現球形紅細胞,而且紅細胞鹽水滲透脆性和自溶性都增加。

3.抗體測定:在新生兒紅細胞或血清中查出對抗其自身紅細胞的血型抗體是診斷ABO溶血病的主要實驗根據。一般進行3種試驗:第一是改良直接抗人球蛋白試驗:即改良Coombs試驗,測定患兒紅細胞上結合的血型抗體。用「最適稀釋度」的抗人球蛋白的血清與充分洗滌后的受檢紅細胞鹽水懸液混合,如有紅細胞凝聚為陽性,表明紅細胞已致敏。該項為確診試驗。

第二是抗體釋放試驗,測定患兒紅細胞上結合的血型抗體。用加熱的方法,使患兒致敏紅細胞結合的來自母體的血型抗體釋放於釋放液中,將該釋放液與同型成人紅細胞發生凝集,也為確診試驗。第三是血漿遊離抗體測定,這是檢查患兒血清中來自母體的血型抗體。患兒血漿中加入與其相同血型的成人紅細胞,再加入抗人球蛋白血清,如有紅細胞凝聚為陽性。表明血清中存在遊離AB或Rh血型抗體,可能與紅細胞結合引起溶血。用於估計是否繼續溶血和換血治療效果,但不是確診試驗。

其它輔助檢查

常規做X線B超檢查,必要時做腦CT等檢查。

8 ABO溶血病 -治療

ABO溶血病ABO溶血病
根據病情輕重選擇治療方法主要目鵻的防止膽紅素腦病。多數可用光療即可達治療目的,個別病情嚴重者,膽紅素增高過快或>340µmol/Lhttp://www.huoguan.com,亦需換血治療鵻貧血明顯者可酌情輸血。

1.產前治療產前治療的目的為糾正貧血減輕病情。必要時可採取下列措施

(1)孕婦治療:包括綜合治療靜脈注射人血丙種球蛋白和血漿置換

①綜合治療鵻:為減輕新生兒癥狀,減少流產早產或死胎,在妊娠早、中晚期各進行10天的綜合治療,方法為:維生素K12mg/d維生素C500~1000mg加入葡萄糖液內靜脈注射,氧氣吸入,20min/d。口服維生素E30mg3次/d,整個孕期服用。

②靜脈注射人血丙種球蛋白:其作用為抑制母體抗血型抗體索的產生,阻止母體抗體進入胎兒,封閉胎兒單核巨噬細胞上的Fc受體,阻止紅細胞被破壞。用法:對於中重度ABO致敏的孕婦靜滴,1次/d每次200~400mg/kg4~5天為1個療程,2~3周后重複1次。

③血漿置換:分娩過重症ABO溶血病的產婦,再次懷孕后,若抗人球蛋白法測定抗體效價高於1∶64http://www.huoguan.com,可考慮作血漿置換術(孕婦的濃縮血細胞以生理鹽水懸浮后當即輸回,用新鮮冷凍血漿或人血白蛋白作置換劑)一般在妊娠20周后開始,每次1000ml左右為保持抗體低於治療前效價常需作多次血漿置換術。

(2)胎兒處理

①宮內輸血:目的是糾正貧血防止胎兒宮內死亡,僅限於嚴重受累肺部尚未發育成熟的胎兒。

②提前分娩:因妊娠越接近足月,抗體產生越多,對胎兒的影響越大,故接近足月時可考慮提前分娩。

2.產時處理溶血病新生兒因紅細胞破壞過多出生時容易窒息臨產時應做好搶救準備防止窒息胎兒娩出后立即鉗住臍帶以免臍血流入胎兒過多。斷臍時殘端保留5~6cm,無菌處理后保持濕潤,以備換血用。留取臍血3~5ml,用於血常規、血型、血型抗體和膽紅素測定。

3.新生兒治療

(1)糾正貧血和心力衰竭:立即吸氧選用呋塞米(速尿)和毛花苷C控制心衰鵻穿刺放腹水,病情穩定后儘快換血治療。

(2)靜脈滴注人血丙種球蛋白(IVIG)http://www.huoguan.com:出生后一旦確診為ABO血型不合溶血病,可按500mg/kg給予靜脈滴注人血丙種球蛋白(IVIG)http://www.huoguan.com,於2h內滴入或800mg/kghttp://www.huoguan.com1次/d,連用3天。因IgG可阻斷Fc受體抑制溶血過程使膽紅素產生減少,可減少交換輸血。

(3)光療方法:對出現黃疸和膽紅素較高的患兒,應採取措施降低血清膽紅素以避免膽紅素腦病的發生,主要方法有光照療法藥物治療交換輸血等。

①方法:

A.單面光療法(簡稱單光):適用於預防性治療。用20W或40W藍色或綠色熒光燈6~8隻,呈弧形排列於上方燈管間距約2.5cm,燈管距患兒正麵皮膚35cm左右患兒裸體睡於中央,每隔2~4h翻身1次,周圍環境維持在30℃左右。

B.雙光治療:適用於膽紅素已達高膽紅素血症的診斷標準治療用。選用藍光箱治療,箱內上下均有6隻熒光管,排列同上,上方距患兒35cm便於對患兒進行護理和操作,下方距患兒25cm,患兒睡在箱中央有機玻璃板上因上下方均可受到光照射,而且下方距離縮短,照射到皮膚的強度明顯增加療效優於單光治療。

C.毯式光纖黃疸治療儀:中國外均已開始用適用於母嬰同室母乳餵養的早期新生兒或家庭治療,治療儀包括一個主機(體積24cm×10cm×21cm,移動方便,可置於嬰兒床外)和一個光墊(由一條1.2米長的纖維光纜連接)組成光墊直接貼於嬰兒的胸部或背部其外包裹衣被,不妨礙餵奶輸液和護理雖然光墊直接與皮膚接觸,但幾乎不產生熱,也不直接照射臉部,副作用很小。缺點是照射面積較小。

②光療照射時間:分連續照射和間歇照射兩種過去認為連續照射效果優於間歇照射,故前者用於治療後者用於預防。間歇照射方法各異有的照6~12h停2~4h,有的照8h停16h,有的照射12h停12h近年來有的資料報道間歇照射效果與連續照射效果並無差別,認為也可用於治療並可減少副作用,尚未取得一致看法。療程一般2~3天,發病早程度重,病因未消除者需適當延長,膽紅素降至220.5µmol/L以下可以停止光療。

③光療注意事項:

ABO溶血病ABO溶血病

A.因光療時通過體表接受光的照射而使體表組織間隙中的膽紅素得到光分解,從而降低膽紅素,所以必須充分暴露小兒皮膚使之有較大接觸面積用黑布遮住雙眼鵻防止損傷視網膜;用尿布遮蓋生殖器防止損傷生殖器功能;遮蓋面積勿過大,否則影響療效。

B.因患兒需裸體光療箱的溫度要求30℃左右,濕度50%。夏季防止過熱,冬季注意保暖網,箱內應有降溫及保暖設備,每2~4小時測體溫及箱溫1次以便隨時調整。

C.光療時不顯性失水增加每天液體入量應增加15%~20%並應監測尿量。

D.光療的作用部位在皮膚的淺層組織光療可降低皮膚黃疸的可見度不代表血膽紅素相應下降程度,需每12~24小時監測血膽紅素1次。

E.藍色熒光管照射強度比白色熒光管衰減快20W,比40W衰減更快使用2000h減弱45%,因此每次照射后應做記錄超過2000h應更換新管,以免影響療效。也可用藍光輻照計測功率<200µW/cm2時必須換管。

F.應詳細記錄箱溫體溫、呼吸脈搏、進食量大小便次數密切觀察全身情況嘔吐、發紺、皮疹及大便性狀。

G.光療哭鬧不安者可給予苯巴比妥防止皮膚擦傷。

④光療副作用:認為光療相當安全雖有副作用,但一般並無危險。

A.發熱:為最常見現象之一,體溫常達38~39℃亦有在39℃以上者。這是由於熒光燈的熱能所致天熱更易產生此種現象,故在設計光療裝置時應考慮到光療裝置的通風問題,相反在冬季或有些低出生體重兒光療時由於保暖不夠,可引起體溫偏低。

B腹瀉:亦為常見大便稀薄呈綠色每天4~5次最早於光療3~4h,即可出現但光療結束后不久即停止,其主要原因是光療分解產物經腸道排出時刺激腸壁引起。稀便可使體液減少,應注意適量補充水分。

C.皮疹:有時會出現斑點皮疹,有時為瘀點可持續到光療結束,這在血清膽紅素高的情況下經常見到常分佈於面部、下肢軀幹消退後鵻不留痕迹原因不明綠光光療時皮膚瘀點較藍光少見。

D核黃素缺乏與溶血:光療超過24h,可以造成機體內核黃素缺乏核黃素吸收高峰在450nm,這是是藍光對膽紅素起作用的最大光譜,因此膽紅素與核黃素同時分解造成核黃素缺乏。由於核黃素水平降低影響了黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的合成,導致紅細胞谷胱甘肽還原酶(GR)活性降低(GR網是以FAD為輔酶的黃素蛋白酶)可使溶血加重。已有報道證實,光療使紅細胞GR活性下降,溶血加劇光療同時和光療后短期補充維生素B2(核黃素)可防止繼發於紅細胞GR活性降低所致的溶血。劑量為光療時維生素B2(核黃素)5mg3次/d,口服,直到光療結束,改為1次/d連服3天。

E.青銅症:當血清結合膽紅素高於68.4µmol/L(4mg/dl)且血清ALT、鹼性磷酸酶升高時,光療后可使皮膚呈青銅色,應停止光療。青銅症原因可能是由於膽汁淤積照光后,阻止了膽管對膽紅素光氧化產物的排泄光療,並不損害肝功能青銅症在光療前就有肝功能障礙。當光療停止后,青銅症可以逐漸消退,但時間較長。

F.低血鈣:光療中可引起低血鈣的發生,但一般並無臨床癥狀,只要使用鈣劑或者停止光療,低鈣一般可以得到恢復值得注意的是低鈣嚴重者,可以引起呼吸暫停、抽搐、青紫甚至危及生命發生機制尚未明確。

G.貧血:母嬰血型不合溶血症照光后可能繼續有貧血現象是因抗體的繼續存在。亦有報道,光療可使G-6-PD缺陷患兒貧血加重,這可能是光療時核黃素被氧化,使紅細胞內核黃素水平降低,從而使輔酶Ⅱ的產生受抑制,導致G-6-PD及谷胱甘肽還原酶活性減低加重溶血。

H.其他:對多組經光療的小兒隨訪結果表明,對生長發育並無不良影響但由於強的光線照射可能對眼有一定危害(充血角膜潰瘍等)故光療時必須用黑紙或黑布保護眼,只要做好保護,並無影響。有人證明光療可使紅細胞膜引起光敏感氧化性損傷從而使溶血加重。有人研究認為光療後部分患兒外周血淋巴細胞姐妹染色單體交換(SCE)率增高,說明已有DNA損傷。其意義尚待進一步探討Rh溶血病時因光療不能阻止溶血,一旦膽紅素達換血指征時必須立即換血。

(4)藥物療法:藥物療法起效慢效果差只能作為輔助治療。

①酶誘導劑:苯巴比妥5mg/(kg•d)分2~3次口服;尼可剎米100mg/(kg•d)分3次口服。

②減少遊離未結合膽紅素:人血白蛋白1.0g/kg加入10%葡萄糖滴注或血漿每次25ml1次/d。

③膽紅素吸附劑:10%藥用炭(活性炭)http://www.huoguan.com每次餵奶前服5ml;瓊脂每次125~250g,每4小時1次口服光療時應用療效佳。

④腎上腺皮質激素:能阻止抗原抗體反應鵻減少溶血潑尼松(強的松)1~2mg/(kg•d)口服或地塞米松0.5~1.0mg/(kg•d)靜注,感染者慎用。

⑤減少膽紅素產生:錫-原卟啉尚在試驗階段。

⑥高結合膽紅素血症:新生兒溶血病光療後有血清結合膽紅素增高可用牛磺膽酸鈉50mg/次,1~3次/d口服。

(5)換血療法:換血療法的目的是去除抗體、減輕溶血;降低血清膽紅素防止膽紅素腦病的發生;糾正貧血和水腫防止心力衰竭。適應證為:

①產前已基本明確診斷,臍血膽紅素>68.4µmol/L,血紅蛋白<120g/L,伴有肝脾大水腫或心力衰竭者。

②血清膽紅素迅速升高每小時速度>17.1µmol/或已>342µmol/L者對於一般情況較好的ABO溶血病患兒可放寬到>427.5µmol/L

③出現膽紅素腦病癥狀者

④早產兒合併缺氧、酸中毒或前一胎溶血嚴重者應放寬指征。

⑤對於出生后已1周以上,無膽紅素腦病癥狀者即使血清膽紅素達427.5µmol/L也可先用其他療法。

9 ABO溶血病 -預防

ABO溶血病健康的寶寶
預后:

一般ABO溶血病較Rh溶血症患兒病情輕,進展慢經積極救治大多預后良好,但若已發生膽紅素腦病則常有不可逆的神經系統嚴重後遺症

預防

1.Rh陰性婦女在流產或分娩Rh陽性胎兒后,應儘早注射相應的抗Rh免疫球蛋白,以中和進入母血的Rh抗原。臨床目前常用方法是對RhD陰性婦女在流產或分娩RhD陽性胎兒后,72小時肌內注射抗D球蛋白300µg。

2.對既往有原因不明死胎、流產、輸血史或新生兒重度黃疸史的孕婦,應注意鑒別,儘早明確診斷並積極救治,常可使患兒轉危為安。

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