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T-reg細胞T-reg細胞
T-reg細胞全稱CD25+調節性T細胞。將T-reg細胞從採集的T細胞中去除得越徹底,小鼠表現出的病態程度就越嚴重(完全去除T-reg細胞,通常會導致受體動物死亡)。而重新給小鼠注入T-reg細胞,即使是很小的劑量,小鼠也能獲得正常的免疫能力,並能預防自體免疫疾病的發生。完全在試管中進行的實驗也獲得了有價值的試驗證據。

1 T-reg細胞 -生理

T-reg細胞的生長、功能的發揮可能與一個蛋白質分子——Foxp3蛋白有著密切的聯繫。

T-reg細胞T-reg細胞

T-reg細胞抑制自體免疫活性的確切過程,至今仍還一個待解之謎。這使得關於T-reg細胞功能的研究,成為了一個經久不衰的熱點課題,無數科學家投身其中。這些細胞似乎能夠抑制許多種免疫細胞,阻礙它們的增殖和其他活性(例如細胞間化學信號——細胞因子的分泌)。研究人員傾向於認為,T-reg細胞的激活,是通過直接的細胞接觸來實現。至於其他情況,我們還不甚清楚。 然而最近,我們在日本京都大學(Kyoto University)的實驗室、美國華盛頓大學(University of Washington)亞歷山大·魯登斯基(AlexanderRudensky)的研究小組以及位於華盛頓州伯瑟爾市CellTech公司研發部的弗雷德·拉姆斯德爾(Fred Ramsdell)研究小組所作的研究,分別發現了有關T-reg細胞如何發育、如何發揮功能的新線索。在T-reg細胞中,大量存在一種細胞內分子——Foxp3。事實上,在所有已知的T-reg細胞的特徵分子中,Foxp3的數量是最多的。

Foxp3是一種轉錄因子,它能調控特定基因的活性,從而控制細胞中該基因表達相應蛋白質的產量。由於蛋白質是細胞中的主要功能分子,改變一種或兩種蛋白的產量就能影響細胞的功能。對於Foxp3來說,它所誘導的基因活性變化,顯然使得發育中的T細胞變成了T-reg細胞。實際上,將Foxp3人為地引入普通T細胞,也會使它們獲得成熟T-reg細胞具備的所有抑制活性,與胸腺產生的T-reg細胞完全一樣。斯葛非(Scurfy)是一種早已為研究人員所熟悉的小鼠品種,最近的研究發現,斯葛非小鼠只具有無活性的突變Foxp3蛋白,而完全沒有T-reg細胞。這樣的後果便是,免疫系統失去控制,多種器官出現嚴重炎症,小鼠提早死亡。

當然,研究人員研究小鼠的T-reg細胞,是因為由此所獲得知識也許可以運用到人體上。那麼,T-reg細胞對人體也很重要嗎?證據又在哪裡呢?人體中是不是真的存在T-reg細胞? 在人類T細胞的一個亞群中,科學家們找到了與嚙齒類動物T-reg細胞相同的分子特徵。而且與嚙齒類動物一樣,人類的這些細胞也具有CD25分子,也富含Foxp3。另外,至少在試管中,這些細胞也表現出了免疫抑制性。

2 T-reg細胞 -作用

T-reg細胞不僅能預防人類的自體免疫疾病,還能協助抵禦微生物感染、保護胎兒。 種種跡象表明,T-reg細胞的確能預防人類的自體免疫疾病。它們似乎還能在其他方面呵護人類的健康,比如以某種意想不到的方式,參與對入侵微生物的應答。

整個20世紀90年代,美國加利福尼亞州帕羅阿圖市DNAX研究所的菲奧納·波利(Fiona Powrie)及其同事,一直在進行一項研究。他們先將T細胞群中的T-reg細胞去除,再把剩餘的T細胞移植給缺失免疫系統的基因工程小鼠。在一組試驗中,T細胞移植誘發了一種嚴重的,甚至致命的炎性腸道疾病。但是這種異常的免疫活性並非從一開始就直接針對腸道組織。

T-reg細胞免疫癌變

與人類一樣,嚙齒動物的腸道也是許多細菌群落的棲息地。一般來講,每一克腸道組織就有上萬億個細菌。這些細菌雖然是外來物,但通常無害。相反,它們還會促進食物消化,牢牢地佔據著腸道中的地盤,使那些致病菌(例如沙門氏菌)找不到落腳之處。在正常情況下,免疫系統是允許這些有益菌群存在的。但在波利的小鼠中,免疫系統會攻擊這些菌落。這樣一來,這些移植過來的免疫細胞就間接破壞了小鼠的腸道。而移植T-reg細胞卻不會發生這樣的問題。事實上,假如將T-reg細胞與其他的T細胞一起移植給小鼠,此前發生的腸道疾病就能避免。總體來講,免疫系統就像是一個一觸即發的扳機,隨時準備攻擊腸道中的細菌,而這個扳機僅由T-reg細胞控制。 類似的控制能力可能也會影響免疫系統對外來入侵者的應答。

一方面,T-reg細胞也許控制著過強的免疫應答;另一方面,這種控制也可能會削弱免疫系統的戰鬥力,無法完全消滅入侵者,讓它們存留下來,從而有機會「東山再起」。例如,一些研究就發現,人體無法剿滅胃中幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori,引起胃潰瘍的致病菌)的原因,就是T-reg細胞削弱了免疫系統的威力。

美國國立衛生研究院的戴維·薩克斯(David Sacks)及其同事發現,T-reg細胞對免疫力的削弱,竟是有意為之。讓少量入侵生物存留在人體中,並非有弊無利。研究人員用一種完全無害的寄生蟲感染小鼠,即使在免疫系統完好無損的情況下,仍有少量寄生蟲留存在小鼠體內。此後,如果小鼠再度感染這種寄生蟲,免疫系統就能快速有效地引發應答。然而,如果除去免疫系統中的T-reg細胞,雖能完全清除寄生蟲,但對於再度感染,小鼠就不能有效地作出反應,就像從未感染過這種寄生蟲一樣。因而,T-reg細胞似乎有助於維持免疫記憶,而免疫記憶對於反覆感染的免疫性,又是一個關鍵因素,也是疫苗能夠成功預防疾病的基礎。

研究還發現,在婦女的妊娠過程中,T-reg細胞也能起到保護作用。懷孕期間,每一位準媽媽的免疫防禦,都會不可避免地遭受嚴峻的考驗。因為胚胎的基因有一半來自父親,這就意味著它有一半基因會與母體不同,所以在實質上,胚胎相當於一個移植器官。在胚胎滋養層(將胚胎附著於子宮壁的胎盤組織)內,有許多機制保護著胚胎,以避免受到移植排斥的傷害。胚胎滋養層具有雙重作用,不僅充當阻隔母體血液中有害物質的物理屏障,還能產生一些免疫抑制分子。

與此同時,母體的免疫系統似乎也在發生變化。有報道顯示,患有自體免疫疾病(例如,多發性硬化症)的婦女在懷孕期間,病情會減輕。這也從側面說明,T-reg細胞的活性在妊娠期會得到增強。而近期的一些實驗則為此提供了更為直接的證據。英國劍橋大學的亞歷山大·貝茨(Alexander Betz)及其同事已經證明,在小鼠的妊娠期,母鼠的T-reg細胞數量會增加。相反,假如利用基因工程技術改造小鼠,使它無法產生T-reg細胞,就會導致胚胎受到免疫排斥,最明顯的特徵就是,大量的免疫細胞穿過母體與胎兒之間的屏障。某些婦女的自然流產,很可能就是由於體內的T-reg細胞活性不足所致。

3 T-reg細胞 -挑戰癌症

T-reg細胞T-reg細胞研究

T-reg細胞也許可以幫助醫生治療多種疾病,比如多發性硬化症、艾滋病以及癌症。顯然,大自然賦予了T-reg細胞控制免疫應答的能力。藉助這一能力,T-reg細胞可能成為醫生們的得力助手,用於治療多種疾病。雖然現在就用它來治病還為時過早,但現有數據顯示,移植T-reg細胞、服用能改變它活性的藥物,也許都可以成為治病救人新療法。實際上,一些療法的人體試驗已經開始了。

最直接的應用,就是提高T-reg細胞的活性,治療自體免疫疾病。科學家還在探索治療多發性硬化症、牛皮癬以及其他病症的藥物療法。提高T-reg細胞的活性或許還可以治療過敏症。T-reg細胞能輕而易舉地抑制免疫應答,說明基於T-reg細胞的治療方法極有可能成為移植器官排斥反應的終結者。理想的狀況是接受移植器官的病人身體,能夠像對自身組織一樣,接納移植器官。如果這種接納移植器官的能力能夠在不使用免疫抑製劑的情況下持久保持,也是一種理想狀態,因為免疫抑製劑會產生很多副作用。

另一類療法則與上述療法恰好相反,它選擇性地去除T-reg細胞,以阻遏有害的免疫抑制,達到加強有益免疫應答的效果。不過在實際操作中,只去除部分T-reg細胞或許優於完全去除,因為這樣可以降低誘發自體免疫疾病的風險。最佳方案是只去除那些專門阻止有益免疫應答的T—reg細胞。這種治療策略對於有些傳染病的治療或許特別有用。像肺結核及艾滋病這樣的傳染病,如果不加干預,免疫系統通常無法充分發揮抵禦能力。

另外,降低T—reg細胞的數量也許還可以治療癌症。很多證據表明,免疫細胞時刻監測著細胞癌變時所產生的分子異常。在某種程度上來說,T—reg細胞會幹擾這種監測活動,可能幫助惡性腫瘤生根和成長。事實上,某些腫瘤似乎還會「鼓勵」T—reg細胞來幫助自己:它們會分泌一些分子信號,吸引T—reg細胞,並將原本不是T—reg細胞的T細胞轉化成T—reg細胞。例如,一些研究發現,在癌症病人的血液及腫瘤中,含有數量大得反常的活性T—reg細胞。現在,對於T—reg細胞在治療方面的應用,許多研究都集中在癌症治療上。

4 T-reg細胞 -研究難題

T-reg細胞受體的結構

利用T—reg細胞治病,還有一道鴻溝橫亘在科學家面前:如何獲得足夠的T—reg細胞? 迄今為止,研究人員發現,要研製出減少或提高病人體內T—reg細胞數量的藥物,是一件極具挑戰性的工作。要達到最好的治療效果,這些藥物通常需要作用於與特定疾病有關的那部分T—reg細胞,但是科學家們卻並不清楚,到底是哪種T—reg細胞在疾病中發揮著作用。

就算是設計以調控T-reg細胞數量為主的治療方案,也會面臨重重困難。一個主要的難點就是如何獲取足夠的T—reg細胞。雖然研究者們已經發現,即使T—reg細胞的數量少於它所抑制的免疫細胞,也能發揮作用,但若要控制人類的自體免疫疾病,仍然需要數以千萬的T—reg細胞。而這種細胞相對稀少,要從一個人的血液循環中提取如此多的T—reg細胞,幾乎不可能。因此,開發T—reg細胞體外增殖技術勢在必行。

運氣似乎沒有遠離,還有機會在這場數字遊戲中獲得勝利。世界上有許多研究小組已經宣布,他們精心調製出了一種生化信號分子混合劑,利用混合劑處理普通T細胞,就能製造出大量具有免疫抑制作用的細胞。儘管我們還不清楚由此產生的細胞(Trl細胞),是否與T—reg細胞完全相同,但這種細胞具有免疫抑制性,卻是毫無疑問的。

Foxp3是一個重要的蛋白質分子,它控制T—reg細胞的發育與功能。通過成熟的實驗技術,將Foxp3基因轉入普遍存在且容易獲得的其他類型的T細胞中,研究人員也許也可以製造出大量的T—reg細胞。我們和其他研究人員都專註於研究這項技術,同時我們也在努力尋找在T—reg細胞的發育過程中,誘導Foxp3蛋白生成的分子活動。如果能夠把這個過程研究透徹,就可以幫助藥物研發人員研製出專門針對這一過程的藥物。這樣一來,連Foxp3蛋白也可以直接在人體內生成,而不需要在體外處理這些細胞,再注回體內這麼麻煩了。

對於器官移植的病人,還有一種方法可以獲取有用的T—reg細胞,不過這種方法還處於研究階段。從即將接受器官移植的病人體內取出T—reg細胞,再將T—reg細胞與器官提供者的細胞放在一起培養,以這種方式「馴化」出來的T—reg細胞,就能最大程度地抑制排斥反應。在嚙齒動物中,以這種方式產生的T—reg細胞能夠有效預防排斥反應。坂口志文在研究中就發現,移植皮膚通常會受到強烈的排斥,但如果在皮膚移植時,注射一劑這種T—reg細胞,皮膚接受者的免疫系統就會永久接受移植皮膚。運用這種療法時,免疫系統的其他部分不僅絲毫不會受到傷害,而且還時刻準備著抵禦微生物的入侵。大量研究表明,這種治療方法即將成為現實,運用到人體。在人們開發出更為簡單,而且具有同樣療效的藥物之前,就得依靠它來保護接受器官移植的病人。

10年過去了,對於免疫系統,對於它如何控制自身的活動,科學家們的認識已經發生了深刻的改變。我們已經知道,儘管一些具有潛在自身破壞性的T細胞在體內循環,但與此同時,免疫系統也配備了能夠控制它們的T細胞。T—reg細胞是如何發育的?它們又是如何發揮非凡的免疫抑制活性的?要想用T—reg細胞來對抗多種危害人類健康、甚至導致死亡的疾病,我們就必須弄清這兩個極為關鍵的問題。T—reg細胞在消滅異己的同時,又防止了對自身的破壞,說它們是免疫系統的終極維和部隊絕不為過。

5 T-reg細胞 -參考資料

[1] 《環球科學》雜誌 http://qkzz.net/magazine/1673-5153/2006/11/515128_2.htm

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